Cetina izvire na nadmorskoj visini od 385 m u sjeverozapadnimobroncima Dinare blizu sela Cetina, 7 km sjeverno od Vrlike, a pokojem je rijeka i dobila ime. Izvor Cetine je jezero duboko prekostotinu metara.
Blizu Vrlike se nalazi Peručko jezero, umjetno stvorenobranom na Cetini 25 km nizvodno. Nakon jezera rijeka prolazi krškimpodručjem i Sinjskim poljem prema gradu Sinju.
Cetina pod Gardunom, kod grada Trilja, napušta Sinjsko polje,ulazi u kanjon te teče prema jugu. Nad kanjonom je utvrda Nutjak.Obale su u kanjonu bliže i više, a rijeka duboka i spora.
Nekad je voda brzo tekla i okretala brojne mlinove, ali su jebrane usporile. Cetina kod Biskog skreće prema jugoistoku, a od tuje prati i autocesta A1. Cetina kod Šestanovca skreće prema jugu,prolazi ispod A1, a uskoro zatim kod Zadvarja zaokreće oko Mosora idalje plovi prema zapadu. U Omišu se ulijeva u Jadransko more.
Donji dio toka Cetine je zbog relativno velikog pada u visiniiskorišten za izgradnju nekoliko značajnih hidroelektrana (HEPeruča, HE Orlovac, CS Buško blato, HE Đale, HE Zakučac i HEKraljevac).
